慢性乙肝、肝硬化患者胃黏膜病变发病机制的研究进展(一)
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作者：袁文芳 高会霞 邵石祥
【关键词】 慢性乙型肝炎;肝硬化;胃黏膜;门脉高压性胃病
目前研究发现，慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染者胃黏膜病变发生率较高，病变呈多样性，病变组织细胞内可检测出乙肝病毒HBsAg、HBcAg、HBV DNA〔1，2〕。本文就慢性乙肝、肝硬化患者胃黏膜发病特点以及发病机制综述如下。
1 HBV感染者胃黏膜病变发生率
在我国人群中HBV感染率达10%～15%，患者除了有肝区不适外，往往还伴有胃胀、胃痛、泛酸、嗳气等症状。由于胃镜的广泛使用,慢性肝病的胃黏膜病变引起普遍关注。李佳等〔3〕对慢性乙型肝炎患者行胃镜检查，发现胃黏膜改变者占66.1%，其中慢性乙肝50.0%，肝硬化73.3%，慢性重肝86.7%，结果显示胃黏膜病变在慢性肝病中普遍存在，肝损害越重,胃黏膜病变发生率越高,损害程度越重，提示慢性肝病的肝损害与胃黏膜病变程度之间存在平行关系。甘天福〔4〕等对乙肝患者胃镜检查，发现胃黏膜病变发病率高达95.33%。
2 HBV感染时胃黏膜病变的表现
有研究显示，HBV感染时胃肠黏膜病变好发部位为：胃窦、十二指肠球部、胃体、胃底、幽门。病变类型：慢性浅表性胃炎、溃疡病、萎缩性胃炎，同一病例可以同时存在2种以上不同的病变〔5〕。对肝硬化门脉高压者的胃镜发现胃底静脉曲张、食管炎、门脉高压性胃病、十二指肠球炎、消化性溃疡都占有一定的比例〔6〕。急性肝炎时胃镜下主要表现为黏膜花斑和充血，慢性肝炎患者胃黏膜病变胃镜下表现有黏膜花斑、充血，糜烂、出血渗血和溃疡病变增多。肝硬化患者中不仅胃黏膜病变发生率升高，且在形态病理改变上有特征性。Viggiano等将其称为门脉高压性胃病(portal hypertensive gastropathy，PHG)，按病变轻重分型为三型，轻型：胃镜下呈细小粉红色斑点状，或“猩红热”疹样，黏膜皱壁浅表性红斑，呈条纹状;花斑型：黏膜面水肿，红斑呈细的网状分格，为蛇皮样或马赛克征;重型：出现不连续的樱桃红斑，弥漫性出血性胃炎〔7〕。马赛克征、樱桃红点(斑)、瘀点(斑)、胃黏膜糜烂是乙肝肝硬化门静脉高压性胃病常见的和最具特征性的内镜表现,多位于胃的近端，马赛克征是最基本的内镜表现，马赛克征、瘀点(斑)和胃黏膜糜烂的组合较常见,胃黏膜糜烂和樱桃红点(斑)这一组合预示胃黏膜病变较重〔8〕。肝硬化胃黏膜病理改变主要为胃黏膜及黏膜下层充血、水肿，毛细血管扩张及少量黏膜及黏膜下层炎症细胞浸润。部分病人伴杯状细胞或上皮细胞化生，局部黏膜萎缩，黏膜肌肥厚。有研究者对乙肝、肝硬化患者分别进行肝组织和胃黏膜病理检查，发现胃黏膜病变的程度与肝脏病理变化的程度一致，中重度胃黏膜病变主要发生在慢活肝和肝硬化患者〔9〕。
3 慢性乙型肝炎胃黏膜病变机制
3.1 胃肠神经 胃、肠、胆囊均存在内源性神经支配，包括肌间神经丛、黏膜下神经丛。内源性神经在消化道运动、分泌、吸收功能的调节中起着关键性作用。人体出现肝脏炎症或损伤时，机体处于应激状态，表现为交感神经兴奋，副交感神经(迷走神经)抑制，交感神经兴奋和迷走神经抑制可以造成消化道功能的普遍抑制，分泌、吸收减少，运动减弱。
3.2 胃肠激素 胃肠平滑肌细胞上有多种肽能、胺能和嘌呤能受体，这些体液中的神经递质和胃肠激素具有很强的胃肠道功能调节作用。越来越多的证据表明胃肠激素在慢性肝炎胃黏膜病变发病机制中起着重要作用。胃肠激素(GIH)包括胰胃泌素、胃动素、血管活性肠肽和生长抑素等，在慢性肝病胃黏膜病变机制各不相同。研究显示〔3〕，随着慢性肝病胃黏膜病变程度的加重，胃泌素、胃动素水平有升高趋势，尤以重度胃黏膜病变者最为显著，其机制可能为：1.胃泌素是通过神经调节，主要由G细胞分泌的一种活性肽，高胃泌素血症可导致幽门括约肌功能紊乱，形成胆汁反流从而造成胃黏膜糜烂;它同时又具有扩张内脏血管，增加内脏血流量的作用，从而参与门脉高压的形成，间接促进肝硬化胃黏膜病变的发生。2.胃动素是由22个氨基酸残基组成的活性多肽，主要由小肠上部Mo细胞释放，刺激消化间期胃肠运动，抑制胃排空;促进胆汁反流，刺激胃酸分泌等直接参与胃黏膜病变的形成。
3.3 炎症介质 在HBV侵入肝脏时，炎症病变局部有大量单核巨噬细胞浸润，受到各种因素影响，这些炎症细胞被激活释放大量细胞因子，包括IL?1、6、8，TNF?α、血小板源生长因子(PDGF)和干扰素γ(IFN?γ)等〔10，11〕。IL?1、8、TNF?α属促炎症为主的细胞因子，而IL?6、IFN?γ则以调节免疫为主的细胞因子，它们构成复杂的细胞因子网络，相互促进或抑制，在胃黏膜发病中起重要作用。IL?8在胃黏膜损伤的发病机制中作为主要中性粒细胞趋化因子，能活化中性粒细胞，使其脱颗粒，释放氧自由基和各种蛋白酶，如MPO，从而导致胃黏膜细胞变性坏死和组织损伤。
3.4 胃肠细菌 幽门螺杆菌(HP)目前被认为与慢性胃炎、十二指肠溃疡等疾病的发生密切相关〔12，13〕。HP与乙型肝炎胃黏膜病变的关系还不十分明确。有研究发现，肝硬化患者胃黏膜HP的感染率为32.9%，与国外Balan报道的30%～35%相似，它低于慢性乙肝患者(48.2%)，与普通人群胃黏膜感染率相似，其原因可能是因为肝硬化门脉高压时胃黏膜充血缺氧，使胃黏膜变薄不利于HP生存〔14〕。有研究者对HBV感染者研究发现，有胃黏膜病变94.4%，其中69%肝炎后肝硬化患者和76.9%慢性乙肝患者感染HP，表明HP与乙型肝炎胃黏膜病变密切相关，建议早期HP干预治疗有可能改善HBV患者胃部疾病的预后〔15〕。
3.5 内毒素血症 慢性肝炎患者近端小肠内的细菌大量繁殖，产生大量的内毒素经受损的黏膜吸收入血，形成内毒素血症，刺激炎症因子产生，加重胃肠道功能紊乱。
4 肝硬化门脉高压性胃病(PHG)发病机制
门脉高压时胃黏膜血流动力学改变，为高血容量和低灌注，血流缓慢，黏膜下毛细血管和静脉扩张淤血，胃黏膜循环障碍，黏膜缺血缺氧，黏液生成和分泌障碍，屏障作用破坏。肝硬化患者高胃泌素血症抑制胆囊收缩素和促胰泌素对幽门扩约肌的调节，使之松弛，胆汁、胰液反流，损伤胃黏膜屏障。血浆中胰高血糖素、胃泌素、血管活性肠肽、前列腺素等血管扩张剂水平增高和局部对去甲肾上腺素等内源性血管收缩剂敏感性降低。肝硬化常合并内毒素血症，内毒素激活激肽系统，使组织缺血缺氧，使细胞代谢障碍，黏膜抵抗力降低。低蛋白血症使胃黏膜修复能力下降和肝硬化患者胃排空延迟，食物滞留时间延长也被认为与门脉高压性胃病发病有关。
潘卫东〔16〕等对乙肝肝硬化门脉高压症与各相关因素包括门静脉压力、肝功能状态、肝硬化程度、食管与胃底静脉曲张程度、脾功能亢进程度、乙肝病毒和幽门螺杆菌感染进行研究发现，食管静脉曲张的程度与PHG的轻重呈正相关。这一结果支持在门静脉与奇静脉之间存在一个高阻力流域区的观点。Nakano〔17〕认为胃底静脉曲张形成后能引导更多的门静脉血流进人体循环，降低门静脉压力，导致具有胃底静脉曲张者患PHG的机率少于无胃底静脉曲张者。脾功能亢进程度与PHG的程度呈正相关，原因可能是充血肿大的脾脏可使门静脉系统血流量增加，加重胃黏膜淤血;其次，血小板的减少，使胃黏膜出血不易停止，白细胞的降低，使胃黏膜易感染，红细胞的降低，直接影响胃黏膜的氧代谢。