中药调节细胞周期的研究进展(一)
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【关键词】 中药; 细胞周期; 综述
生物个体的生长繁殖是细胞周期周而复始进行的结果，疾病的发生发展从一定角度来讲也是细胞周期调控失衡的过程。近年来，广大中医药工作者就中药对细胞周期的影响进行了不懈的探索和研究，现就近年来有关中药调节细胞周期的研究进展综述如下。
1 细胞周期的调控
完整的细胞周期包括DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）、有丝分裂期（M期）和处于静止状态的静止期（G0期）。调节真核细胞周期进行的是一个异源二聚体复合体，它由催化亚基――细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin?dependent kinase, CDK）和调节亚基――细胞周期蛋白（cyclin）两部分组成。CDK是细胞周期调控机制的核心，细胞周期蛋白在细胞周期中呈周期性变化，与CDK形成复合物，使CDK发挥活性。研究显示，细胞周期各期的启动和运行需要有特定的CDK与相关的细胞周期蛋白相结合，CDKs/cyclins的异常表达与疾病发生发展及治疗密切相关〔1, 2〕。
2 中药对细胞周期的调节
中药可以促进细胞周期的进行，也可以抑制细胞周期的进行。研究发现，部分中药制剂对细胞周期还有双向调节作用，如双黄升白颗粒〔3〕。近年的研究也由中药对细胞周期分布的观察逐步向细胞周期调控核心――CDKs/cyclins及其他相关基因或分子深入。
2.1 抑制细胞周期的进行 由细胞周期进行过度引起的疾病最常见的是肿瘤，中药抑制细胞周期的研究也主要集中在抗肿瘤方面，包括乳腺癌、肺癌、肝癌和白血病等。研究发现，细胞周期进行相关核心蛋白CDKs/cyclins表达水平与肿瘤预后呈负相关〔4〕。许多中药提取物或复方制剂都可以阻滞细胞周期进行，相应机制的研究则发现，这些中药常具有抑制CDKs/cyclins表达的作用〔5?12〕。具有阻滞细胞周期作用的中药大致可以分为两类。一类是具有清热、散结等祛邪作用的药物，如苦参〔5〕、土贝母〔6〕和西黄丸〔7. 8〕等；另一类则是具有益气养血等补益作用的药物，如人参〔9〕和枸杞〔10〕等。
无论是中药提取物还是复方制剂，清热散结等祛邪药均可以阻滞细胞周期进行。如清热解毒药苦参的提取物氧化苦参碱，可以下调人结肠癌细胞cyclin E1 mRNA和蛋白表达水平，降低CDK2 mRNA水平〔5〕；来源于清热解毒中药黄连、黄芩等的小檗碱能诱导人鼻咽癌E?2细胞G2/M期阻滞，并且下调cyclin B1和CDK1表达〔11〕；土贝母提取物土贝母苷甲能抑制人髓性白血病细胞HL?60细胞的生长，将其阻滞于G2/M期，并降低cyclin B1表达〔6〕。复方制剂西黄丸体内、体外研究均提示其可特异性地将人肝癌细胞SMMC?7721及小鼠宫颈癌U14细胞阻滞在G2/M期〔7〕，含药血清可抑制人乳癌细胞系MCF?7细胞生长，并可干扰其细胞周期〔8〕。
肿瘤虽为有形之结，但补益类药物也常具有抗肿瘤作用，因肿瘤多为本虚标实、由虚致瘀，日久邪结而成。补虚为治本之法，以益气养血等补益药物阻滞非正常细胞周期为治病求本的体现。人参具有大补元气的作用，其提取物人参皂苷Rh2可以将人食管癌细胞Eca?109阻滞于G0/G1期，诱导肿瘤细胞分化，并且通过影响细胞周期调控因子cyclin E、CDK2基因的表达抑制食管癌细胞的增殖〔9〕；丹参具有养血活血作用，其提取物丹参酮Ⅱ?A磺酸钠可抑制人肾间质成纤维细胞体外增殖，其作用机制可能是抑制细胞中cyclin E基因的表达，阻滞细胞通过G1/S关卡，延长细胞周期〔12〕。参杞合剂对人鼻咽癌细胞E生长有明显抑制作用，随着时间的延长和浓度的增加，E细胞在参杞合剂作用下G0/G1期比率下降，S期比率升高，出现S期阻滞〔10〕。
2.2 促进细胞周期的进行 细胞周期进行不足导致的疾病常见的有骨髓造血功能障碍、免疫功能低下和伤口愈合不良等中医辨证为虚证的疾病。研究显示，一些中药可以促进细胞周期的进行〔13?19〕。与阻滞细胞周期进行的药物不同的是，促进细胞周期进行的中药中鲜有单纯祛邪的药物，主要为益气养血、补肾填精和益气养阴类中药。
气血为构成人体与维持人体生命活动的基本物质，故益气养血中药常具有促进细胞周期的进行的作用。如周冬枝等〔13〕发现生血胶囊能提高免疫介导的再障小鼠骨髓cyclin D3的表达水平，促进骨髓造血细胞由G0/G1期进入增殖期。王筠等〔14〕发现四妙勇安汤含药血清能促进人脐静脉内皮细胞ECV304 DNA合成，可能有促进血管生成的作用，而具有活血养血作用的当归为其主要成分之一。熟地黄和制首乌是常用的养血药物，熟地多糖和制首乌多糖可以促进骨髓抑制小鼠的骨髓有核细胞进入细胞周期〔15〕。
另一类促进细胞周期进行的药物是补肾填精类中药。衰老和骨髓抑制常表现为肾精不足，就细胞周期而言则表现为细胞周期进行的不足。杨丹丹等〔16〕研究发现以温肾补阳立法的温肾补阳方可以促进免疫低下小鼠胸腺免疫细胞的增殖。张玉环等〔17〕发现健脾补肾方含药血清可以促进小鼠脾细胞的增值。赵京霞等〔18〕研究发现，桂皮醛可推动小鼠成纤维瘤细胞株NIH3T3细胞周期向前进展，这种正向调控作用与桂皮醛能促进cyclin D1表达有关。
益气养阴类中药在促进细胞周期进行中也常用到。李霞等〔19〕探讨了槲芪散及槲寄生多糖和总碱对人肝癌细胞SMMC?7721生长的抑制作用。结果显示，槲芪散及槲寄生提取物有较好的抑制肿瘤细胞增殖的作用，呈时间和剂量依赖性；流式细胞仪检测发现，与空白对照组相比，经药物作用72 h后，槲寄生多糖及总碱组G1期细胞比例增加。
2.3 对细胞周期的双重调节 一些药物具有对细胞周期的双重调节作用，不仅可以促进细胞周期进行，也可以抑制细胞周期进行。对细胞周期具有双向调节作用的药物主要是益气养血或滋阴养精等补益类中药。如黄芪，一方面可下调CDK的表达，从而抑制细胞增殖〔20〕；另一方面能提高染毒大鼠血细胞数量，解除骨髓抑制，稳定机体生理状态〔21〕。复方制剂也同样具有对细胞周期的双重调控作用，对化疗药物具有解毒作用的同时也具有增效作用。上海中医药大学中医肿瘤研究所研制的双黄升白颗粒（由黄芪、黄精等组成）对化疗骨髓抑制荷瘤鼠具有细胞周期双重调控作用，可以在上调受损骨髓中CDK4与cyclin D1的同时下调其在肿瘤中的表达，从而在促进受损骨髓细胞增殖的同时抑制肿瘤细胞周期的进行〔3〕。